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尼尔森医生临床实录–如何让多囊卵巢症患者顺利自己怀孕

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【临床经过】

美国本地患者27岁，因婚后4年，未避孕未孕2年，闭经6个月来诊。

该患者4年前结婚，婚后性生活正常，曾口服避孕药避孕，近2年未避孕未孕。患者14岁月经初潮，既往月经周期不规律，21～25天，在口服避孕药时有规律月经，但停药后月经再次恢复至21～25天，持续时间及月经量均正常。近6个月闭经，同时，体重增长5kg（身高161cm，体重60kg）。

【分析及处理】

患者面部无明显痤疮，乳晕周围无明显长毛，前臂及小腿体毛较重，妇科检查正常，妇科B超提示双侧卵巢呈多囊样改变，均可见超过12个窦卵泡，子宫内膜厚7mm。我又进一步为她安排了子宫输卵管碘油造影及血清性激素检查，还有男方精液检查。血清性激素检查提示FSH 4.5mIU/ml，LH 19.5mIU/ml，E2 134pmol/L，T 4.2nmol/L（正常值为1～3 nmol/L）。子宫输卵管造影（hysterosalpingography uterosalpingography，HSG）提示双侧输卵管通畅，男方精液检查正常。

考虑患者诊断为PCOS，与患者沟通后决定行CC促排卵治疗。经口服黄体酮撤退出血后，自月经第三天起口服CC50mg，qd，共5天，无优势卵泡生长。第二周期将CC加量至100mg，有一个优势卵泡生长，排卵但未孕。第三周期患者成功妊娠。

【心得体会】

对于无排卵性不孕的PCOS患者，应根据病史、输卵管及男方精液情况，适当选择助孕方式。PCOS是育龄女性最常见的内分泌及代谢紊乱性疾病之一，也是引起育龄女性继发性闭经和无排卵性不孕的主要原因，占继发性闭经的30%左右，是无排卵型不孕的主要病因。CC是无排卵性不孕的PCOS患者一线的治疗方式。

【尼尔森医生点评】

有生育要求的PCOS患者可应用促排卵治疗获得妊娠，CC 是PCOS不孕症治疗的一线治疗方法。CC是一种非甾体激素复合物，有弱雌激素效应，易吸收，半衰期大约为5天，主要由粪便排出。CC可与下丘脑雌激素受体结合，使中枢神经系统对循环中的雌激素水平的感应被阻滞，脉冲式GnRH和Gn分泌增加，进一步引起卵泡生长和发育。另外，CC也可直接影响垂体和卵巢，使Gn分泌增加，协同增强FSH诱导的芳香化酶活性。CC也可在女性生殖道的其他部位表现出抗雌激素特征，特别是子宫内膜（使子宫内膜变薄）和宫颈（使宫颈黏液黏稠），这些抗雌激素效应对妊娠有负面影响。用药方法是在自然周期月经来后或孕激素撤退出血后开始，即从周期的第2～5天开始，用药5天，起始剂量通常是每日50mg，根据患者体重和既往治疗反应酌情增加至每日100～150mg，治疗剂量选择主要根据体重/BMI、女性年龄和不孕原因。治疗中卵泡或孕酮监测不增加治疗妊娠率。开始时间对排卵率、妊娠率和内膜并没有显著影响，在卵泡早期开始可以确保充分的卵泡募集。应尽量采用最小的剂量治疗，因为高剂量并不能改善妊娠结局，并且理论上对内膜厚度和着床有负面影响。用B超监测主导卵泡达平均直径18～20mm时，可用hCG诱发排卵，并指导同房时间。不用B超监测时，应建议在CC应用第5天后的3天开始隔日同房，或可用尿LH测排卵试纸来指导。PCOS患者应用CC后排卵率可达80%以上，单独使用妊娠率达30%～60%。20%的PCOS患者应用CC治疗无效，称为氯米芬抵抗（clomiphene citrate resistance），但目前对氯米芬抵抗的定义有争议，文献报道最大剂量规定150～250mg不等，要连续应用3个周期，均无排卵反应方可定义。

 

 

多囊卵巢综合征的病理和症状

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PCOS是育龄期女性常见的一种复杂的内分泌及代谢异常性疾病，以慢性无排卵（排卵功能紊乱或丧失）和高雄激素血症（女性体内男性激素产生过剩）为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和（或）痤疮，肥胖，是最常见的女性内分泌系统疾病。

目前对于PCOS病因学研究有非遗传理论和遗传理论两种。

非遗传学理论：研究认为孕期子宫内激素环境影响成年后个体的内分泌状态，孕期暴露于高浓度雄激素环境下，如母亲PCOS史、母亲为先天性肾上腺皮质增生症高雄激素控制不良等，青春期后易发生排卵功能障碍。

PCOS遗传学理论：此理论的主要根据PCOS呈家族群居现象，家族性排卵功能障碍和卵巢多囊样改变提示该病存在遗传基础。高雄激素血症和（或）高胰岛素血症可能是PCOS家族成员同样患病的遗传特征。胰岛素促进卵巢雄激素生成作用亦受遗传因素或遗传易感性影响。稀发排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样改变的家族成员中女性发生高胰岛素血症和男性过早脱发的患病率增高。细胞遗传学研究结果显示PCOS可能为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传或多基因遗传方式。通过全基因组扫描的发现大量的与PCOS相关的遗传基因，如甾体激素合成及相关功能的候选基因、雄激素合成相关调节基因、胰岛素合成相关基因、碳水化合物代谢及能量平衡的候选基因、Gn功能及调节的候选基因、脂肪组织相关的基因以及慢性炎症相关基因等。总之，PCOS病因学研究无法证实此病是由某个基因位点或某个基因突变所导致，其发病可能与一些基因在特定环境因素的作用下发生作用导致疾病发生有关。

PCOS相关病理生理机制研究众多，但目前尚无定论，过多雄激素是其重要的特征，发病涉及全身多个器官，除卵巢外，下丘脑、垂体、胰岛、脂肪、骨骼肌等多个器官均可能受累。引起PCOS高雄激素血症的原因主要包括以下几方面：卵巢的内在改变导致雄激素合成过多、肾上腺产生的雄激素过多或下丘脑-垂体功能紊乱所致；胰岛素抵抗和继发的高胰岛素血症所致的代谢紊乱；慢性炎症等。卵巢和肾上腺产生的雄激素均增加，同时抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG），使游离的有生物活性的雄激素增加，卵巢局部雄激素合成过多，使未成熟卵泡闭锁不能排卵，并导致多毛、痤疮等高雄激素血症相关的临床表现。

临床表现主要包括以下：

  1. 月经紊乱

PCOS导致患者无排卵或稀发排卵，约70%伴有月经紊乱，主要的临床表现形式为闭经、月经稀发和功能失调性子宫出血，占月经异常女性的70%～80%，占继发性闭经的30%，占无排卵型功能失调性子宫出血的85%。由于PCOS患者排卵功能障碍，缺乏周期性孕激素分泌，子宫内膜长期处于单纯高雌激素刺激下，内膜持续增生易发生子宫内膜单纯性增生、异常性增生，甚至非典型增生和子宫内膜癌。

  1. 高雄激素相关临床表现

（1）多毛：

毛发的多少和分布因性别和种族的不同而有差异，多毛是雄激素增高的重要表现之一，临床上评定多毛的方法很多，其中世界卫生组织推荐的评定方法是Ferriman-Gallway（mFG）毛发评分标准。我国PCOS患者多毛现象多不严重，大规模社区人群流行病学调查结果显示mFG评分>5分可以诊断多毛，过多的性毛主要分布在上唇、下腹和大腿内侧。

（2）高雄激素性痤疮（hyperandrogenitic acne）：

成年女性PCOS患者多有痤疮，伴有皮肤粗糙、毛孔粗大，与青春期痤疮不同，具有症状重、持续时间长、顽固难愈、治疗反应差的特点。

（3）女性型脱发（female pattern alopecia,FPA）：

PCOS 20岁左右即开始脱发。主要发生在头顶部，向前可延伸到前头部（但不侵犯发际），向后可延伸到后头部（但不侵犯后枕部），只是头顶部毛发弥散性稀少、脱落，它既不侵犯发际线，也不会导致光头出现。

（4）皮脂溢出：

高雄激素血症使皮脂分泌增加，导致患者头面部油脂过多，毛孔增大，鼻唇沟两侧皮肤稍发红、油腻，头皮鳞屑多、头皮痒，胸、背部油脂分泌也增多。

（5）男性化表现：

主要表现为有男性型阴毛分布，一般不出现明显男性化表现，如阴蒂肥大、乳腺萎缩、声音低沉及其他外生殖器发育异常。在PCOS患者如有典型男性化表现应注意鉴别先天性肾上腺皮质增生、肾上腺肿瘤及分泌雄激素的肿瘤等。

  1. 卵巢多囊样改变（polycystic ovary，PCO）

关于PCO的超声诊断标准虽然进行了大量的研究，但仍众说纷纭，加上人种的差异，其诊断标准的统一更加困难。2003年鹿特丹的PCO超声标准是单侧或双侧卵巢内卵泡≥12个，直径在2～9mm，和（或）卵巢体积（长× 宽×厚/2）>10ml。同时可表现为髓质回声增强。

  1. 其他

（1）肥胖：

肥胖占PCOS患者的30%～60%，其发生率因种族和饮食习惯不同而不同。在美国，50%的PCOS女性存在超重或肥胖，而其他国家的报道中肥胖型PCOS相对较少。PCOS的肥胖表现为向心性肥胖（也称腹型肥胖），甚至非肥胖的PCOS患者也表现为血管周围或大网膜脂肪分布比例增加。

（2）不孕：

由于排卵功能障碍使PCOS患者受孕率降低，且流产率增高，但PCOS患者的流产率是否增加或流产是否为超重的结果目前还不清楚。

（3）阻塞性睡眠呼吸暂停综合征：

这种问题在PCOS患者中非常常见，且不能单纯用肥胖解释，胰岛素抵抗较年龄、BMI或循环睾酮水平对睡眠中呼吸困难的预测作用更大。

（4）抑郁：

PCOS患者抑郁发病率增加，且与高BMI和胰岛素抵抗有关，患者生活质量和性满意度明显下降。